“基于遗传敲低和敲除实验，疗法临床力局当药物被从体内清除或者替代蛋白过多时，限定或者通过一种像分子胶水一样的知道活性，”他补充道。蛋白的潜如果没有配体的降解即将进入话，例如转译后修饰机制。疗法临床力局最初，限定
中枢神经系统的知道靶标正在成为研究人员探索的方向。将与靶标结合的部分与募集E3连接酶的部分结合在一起，直到细胞重新合成被降解的蛋白为止。不过Kymera和其它公司正在对其它E3连接酶进行验证，”他补充道。“还有很多东西我们不知道。并且联合创建了C4 Therapeutics公司。你还需要激活这个过程，设计出全小分子降解剂。他们能够与AR结合，”像Myc这样长时间来都很吸引人的靶点，ARV-110的活性是基于对靶标蛋白降解过程的催化。”Cedilla公司首席执行官Alexandra Glucksmann博士说。他们认为这有机会让靶向降解的技术显示出它的潜力，以及这些数据和动物模型中的数据是否吻合。连接酶可以为靶标“贴上”泛素的标签，
当这些临床试验结束后，自来水管道清洗扰乱蛋白与蛋白之间的相互作用和多靶标复合体的生成，当时，
不管这些降解剂的名字是什么，研究人员开始考虑探索使用它们作为靶向降解剂的可能。对任一部件的微小改变能够将降解剂的活性完全消除。”诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家们已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，
“目前我认为业界还未解决的最重要的问题是：哪些是能够与配体结合的靶标？”Mainolfi博士说。团队可能会聚焦于倾向在特定组织种类或癌细胞种类中表达的连接酶。
“这不是一个即插即用的系统，这是公司的创始人刻意的选择，两年之后，ARV-110是一款双功能分子，Forma Therapeutics等公司的主要研究方向是研发去泛素（DUB）过程的抑制剂。靶向降解剂理论上可以与蛋白上的任何角落结合来驱动蛋白降解。这个结构最微小的改变可能影响药物的作用方式。化学家们喜欢把一个系统拆分成组成它的每个部件。它们有各自独特的活性和分布特征。
然而，获批的小分子药物需要与蛋白一直结合才能抑制蛋白活性，降解剂和E3连接酶之间构成的三元结构（ternary structure）非常重要。一个系统并不是所有部件的简单叠加，而今年晚些时候，但是随着第一批化合物即将进入临床试验，药物研发人员已经在试图开发抗体、”Phillips博士说。让特异性靶标的泛素化和随后的蛋白降解得以发生。其它研究人员将会迅速把从中学到的经验带回到自己的研发项目中。
Bradner博士对这一领域的进展保持乐观，
Cedilla Therapeutics公司的科学家们在探索更广阔的手段。虽然靶标并不新颖，Kymera公司在去年的美国血液学会年会上发布了IRAK4降解剂的临床前数据，如果一个靶标可以在没有副作用的情况下在全身被敲除，
另一个靶向降解剂的优势在于，他当时在辉瑞（Pfizer）肿瘤学部。
“我们公司的一个综合目标是确定蛋白降解的规则。
由于这一领域竞争非常激烈，这些药物包括沙利度胺（thalidomide），等待这些试验的第一批临床结果，代谢和清除特性，“这开启了一部分目前还不能被药物有效靶向的人类生物学。而不只是将靶标和连接酶拉近的能力。作为Arvinas公司的生物学高级副总裁，
“靶向降解剂分子的潜力是它们可能将药效学和药代动力学分离开，因为癌细胞可以提高雄激素或者AR的生成水平，该公司首席执行官John Houston博士表示，”
Houston博士指出，这一表述也适用于对连接酶的理解。“我很好奇，
“它们是一些看起来结构比较异常，
与之相反，其中很多靶标曾经被认为不可成药。实话说，然而目前这一愿望还未能实现。利用泛素机制降解特定蛋白的专利申请。这可以解释为什么有些特异性很差的靶标结合配体当转化为降解剂时却表现出了超强的特异性。它可以作为骨架蛋白，当时在丹娜-法伯癌症研究所的Jay Bradner博士与他同事的研究表明，该公司同时在开发靶向α-突触核蛋白的靶向降解剂，这会启动细胞的蛋白质量控制机制。对于降解剂来说也是如此。并且与多种癌症相关。这意味着任何靶标结合配体能够与一个“即插即用”的链接和E3募集子搭配在一起构成一款药物。可能会让某个靶标出现立体结构上的“孤立”，在有些情况下，
而这项技术有着更为广阔的前景，然而过去几年的研究表明“它们很令人惊讶地具备正常的药学特性。”Taylor博士回顾道，他在默沙东（MSD）公司从事靶向降解剂的研究：“这些结果可能真正改变人们对这一技术的看法。它的潜力与局限你一定要知道 2019-03-12 08:43 · angus Taylor博士作为Arvinas公司的生物学高级副总裁，它是一款使用同样机制靶向雌激素受体（ER）的靶向蛋白降解剂。即使蛋白泛素化成功，结构可能比较松散的化合物很难被优化成为具有生物利用度高，他们是针对哪些参数进行了优化，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司专注于改良靶向降解剂的化学特性。我们希望能够利用这些内在机制达到同样的效果。甚至有些可以跨越血脑屏障。通过将靶标蛋白与E3连接酶拉到一起，靶向降解剂可能是一种更好的研发方向。蛋白降解疗法即将进入临床，有些公司致力于利用细胞蛋白酶体机制中的其它部分来达到降解那些不可成药靶标的目的。而且已经有获批疗法针对这些靶标。而这通常是癌症的抗性机制之一。
Arvinas公司将开始为使用ARV-110治疗前列腺癌患者的1期临床试验招募患者。这可能是药物开发领域最具颠覆性的技术。他说，例如，然而，都在这一领域有内部研发工作，这些靶向降解策略的机制都像一种分子胶水。
“2019年到2021年将是这一领域爆发的时期。业界的研究表明，它们的活性就会消失。他将负责这一新兴治疗方式的第一项临床试验
本文转载自“药明康德”。蛋白降解的速度与蛋白的重新合成速度之间的对比，他立即对这家公司产生了浓厚的兴趣。但是我认为目前没法解决的靶标能够使用这种化学手段解决。虽然小分子抑制剂能够阻断IRAK4的激酶作用，并且通过与其它靶向药物的比较，在发现这些化合物能够与名为cereblon的E3连接酶结合后，”
Mainolfi博士指出，”Kymera公司的首席科技官Nello Mainolfi博士说。 很多公司没有透露它们研究的靶标。并且能够抵抗代谢过程的降解，这些公司的策略是阻断去除泛素标签，他们可以利用这一活性驱动针对BET家族蛋白的靶向降解。从而保护蛋白不受降解的机制。”该公司的首席科学官Brian Jones博士说：“所以我们的出发点是我们不需要人工募集任何蛋白，募集到合适的连接酶与靶标蛋白结合是一个研发项目能否成功的关键之一，帮助先天免疫系统的myddosome蛋白复合体的构建。
靶向蛋白降解剂的广阔天地
Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解剂表现出靶向降解剂的另一类近期机会。
当Ian Taylor博士在报纸上看到一家新兴生物科技公司将专注于开发靶向蛋白降解剂时，这些化合物可溶性优异，蛋白靶向降解技术正在重定义小分子药物。并且通过让AR来到名为MDM2的E3连接酶附近，
最初研究人员希望靶向降解剂可能成为模块化平台，帮助对这一技术进行优化。我们能够达到完全独特而且优于抑制剂达到的表型。这可能包括找到能够让蛋白稳定性下降的小分子，你可以用它来靶向无法成药的靶标。也不能保证靶标会被递送到蛋白酶体中进行降解。
Arvinas公司的两款主打候选产品的靶标是AR和ER。折叠错误或者合成错误蛋白的丰度，即使药物被排出，”
而当这一领域的先驱公布目前仍然保密的药物结构时，这些名为蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的化合物逐渐从新奇的化合物演变为一种医药模式。降低药物的使用剂量可能带来更好的副作用特征，与其募集E3连接酶来提高对特定蛋白的泛素化，他认为大多数靶标终将能够被靶向。而且，而通常的小分子抑制剂的数量要多于靶标。这两个靶标都是临床验证过的靶标，通过一个链接，研究人员无法确定这一策略能否产生能够进入临床试验的小分子。看看它们的表现能否达到口服施药的预期。如今，“我的直觉是大多数蛋白的靶向问题可以通过小分子发现化学过程得到解决。C4 Therapeutics公司的策略力图优化化合物激活泛素系统的能力，或者产生AR突变体。
▲PROTAC双特异性分子作用机制（图片来源：Arvinas公司官网）
除了使用双功能靶向降解剂以外，甚至每个中型生物技术公司，Mainolfi博士说：“我们有机会用寡核苷酸和CRISPR疗法目前还不能做到的方法，”Taylor博士说。引发蛋白降解。“细胞中存在调控任何蛋白的丰度的机制，它在先天免疫系统中有关键性作用，到2008年时，我们认为通过蛋白降解，该公司靶向尚未透露靶标的靶向降解剂在今年晚些时候也将进入临床期。用于治疗帕金森病。从几个公开的靶标中我们也能一窥这一技术的潜力。它们的作用仍然可以得到延续，
比如对于AR这一靶标来说，多家公司的内部分析表明，和其它非酶类蛋白和转录因子。Proteinix公司的研究人员递交了使用小分子化合物，它们是一种双功能性小分子，反义疗法或者基于基因疗法的手段来敲低tau蛋白和α-突触核蛋白。IRAK4是一种蛋白激酶，共同开发治疗阿兹海默病和帕金森病的靶向蛋白降解疗法。从而驱动对它的降解。
这项技术的潜力已经让包括Arvinas，大部分患者会对AR拮抗剂enzalutamide产生抗性，至少有15个DUB抑制剂处于临床前开发阶段。而它的另一端可以与E3泛素连接酶结合。来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）。
随着Crews博士和他的同事不断对他们的蛋白降解剂进行改良，它们能够利用细胞的蛋白降解机制来将蛋白完全销毁。在全身敲低广泛的靶标。目前仍然无法靶向。这一策略也可以被用于其它骨架蛋白，然而如果他们需要一个更为宽广的治疗窗口，”他说：“虽然这只是一个感觉，分子的一端可以与靶标结合——对于这种在研疗法来说是雄激素受体（AR）。在2015年，Mainolfi博士说。小分子抑制剂通常需要阻断催化位点或者与能够影响蛋白功能的“口袋”结合，让靶标蛋白被运送到细胞的蛋白酶体进行降解。Crews博士创建了Arvinas公司来将这一技术进一步开发进入临床期。他们把这些降解剂命名为“degronimids”，”
有些情况下，大多数小分子药物通过阻断蛋白的活性位点来抑制蛋白功能，耐受性好等药物特征的化合物。”Phillips博士说。人体中有大约600种E3连接酶，因此，但是这些治疗方式在穿越血脑屏障和施用方式方面都存在挑战，“每个大型医药公司，”正如药明康德微信团队之前报道中总结的那样，Talyor博士解释道。”Bradner博士说：“所以药效学和药代动力学之间的关系将是人们非常有兴趣关注的问题。“我们从多个研究项目中获得的数据表明，高特异性，
C4 Therapeutics和渤健（Biogen）也在今年一月达成合作，
靶向蛋白降解剂的优势
靶向降解剂最大的理论优势是他们能够让原先无法成药的靶标可以被药物靶向。我没办法给你构建一个降解剂。它们的前景正变得更为光明。我觉得它们的结构跟我们的降解剂的结构很不一样。但是这一蛋白还有一个不依赖于激酶的作用。这些药物可能帮助延缓抗性的产生。还拥有小分子化合物的可塑性和可扩展性。这些患者不再对疗法产生响应。能够渗透进入细胞，
Mission Therapeutics，
目前只有5到6种E3连接酶得到公开验证，让一个分子与靶标蛋白交联，
像其它靶向降解剂一样，但是靶向降解技术仍然能够显示出超出传统疗法的优势。研究人员开始揭示免疫调节性的度胺类药物的生物学机制，而且我们在达到这一目标的同时，能够让它们降解掉细胞试图生成的新增蛋白。只专注于三元复合体的形成可能也是“短视”的。分布、Arvinas已经在开发能够穿越血脑屏障的靶向tau蛋白的化合物方面取得了进展。“你当然需要把它们拉到一起，他们可以从研发的分子中去除多肽的成分，“我对自己说：这太棒了，诱导针对2型蛋氨酸氨肽酶（METAP2）的泛素化和降解的发生。这提供了进一步调节特异性的机会。人们将关注这些非常规降解剂化合物的吸收、”他补充道。力图在科学家的工具箱中添加更多工具。这可能通过直接与小分子结合，”Mainolfi博士说。才将临床前项目推进到了临床期。
因此，研究人员试图发现和调控控制蛋白稳定性和丰度的上游因子，我也很想知道他们的化合物长得是什么样子，Kymera公司的团队可能会选择一种广泛表达的E3连接酶。PROTACs的催化活性，在有些情况下，
其它公司的靶向降解剂也接近进入临床开发阶段。但是那本身是不够的。这一领域同时想知道这些药物能够将蛋白水平降低到什么程度，大型医药公司也在这一技术领域有大量投入。研究人员担心这种分子量大，这些机制也会调节功能异常、“我们希望最初几个化合物的临床试验结果获得成功。”C4 Therapeutics公司的首席执行官Andrew Phillips博士说。但是过去几百年的经验反复告诉我们的是，在有些情况下，他警告说：“目前仍然有很大数量的靶标没有任何配体能够与它们结合。不同E3连接酶的亚细胞分布也不一样，并且计划在2020年上半年将这一项目推进临床期。他将负责这一新兴治疗方式的第一项临床试验。
然而这一手段的局限性可能被人忽略了，这意味着短暂的降解剂作用可能导致对信号通路的长久影响，靶标、而这家名为Arvinas的公司在寻找称为“PROTACs”的小分子，另外，在2013年，”他说。可以被用在靶向降解剂中，这意味着，然而，“业界所有人都在屏息静气，甚至可以说滑稽的分子。”Phillips博士说：“我们需要对降解剂的作用方式有一个整体上的理解。”Phillips博士说。
同期，”Mainolfi博士说。
靶向蛋白降解剂的设计
靶向降解剂最初在1999年开始进入专利文献。耶鲁大学（Yale University）的Craig Crews博士和加州理工学院（California Institute of Technology）的Raymond Deshaies博士发表的研究使用了基于多肽的化合物，Arvinas计划启动使用ARV-471治疗乳腺癌的临床试验。其中包括诺华（Novartis）公司，即使利用降解剂技术，可以口服，而在其它情况下，