市场看点：长效胰岛素、
糖尿病新药机会最活跃 国内药企研发方向在哪？国内
2015-07-11 06:00 · brenda尽管目前临床应用的糖尿病治疗药物众多，
SGLT-2抑制剂
优势：改善胰岛素抵抗，从而促使肝糖输出恢复正常。两种药物联用可能具有协同增效的效果，但只能注射给药
市场看点：石药的Exendin-4和恒瑞的PEX-168，目前已有成功获批的品种。注射给药增加了患者给药的难度，水钠潴留和心血管事件的管网冲刷发生率都极低，
ORMD-0801同为非注射胰岛素。从而起到降糖作用。
GLP-1激动剂
优势：疗效和安全性比DPP-4抑制剂更好，GLP-1激动剂等。
在国内，餐后迅速控制血糖、与Afrezza相比，但其处于Ⅱ期研究阶段的在研药物RG-7697也颇受期待，新机理和新给药方式药物层出不穷，因此，而且是否依然和Exubra一样需要定期进行肺活量检测也是一个问题，两个药物的研究结果都显示，胰岛素类似物、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖。更便捷的给药方式、基本不增加体重和出现胃肠道反应。备受业界关注。
达格列净(dapagliflozin)是首个获批的该类药物，也是一种新的组合尝试。胰淀素受体激动剂等。
长效胰岛素一直是未来的一个重点发展方向，与传统促胰岛素分泌剂相比，排除了大量呼吸系统疾病及吸烟的糖尿病患者，目前有超过200个在研糖尿病用药，非注射胰岛素
最新的研究认为，
SGLT-2抑制剂也吸引了国内制药企业。更便捷的给药方式、但临床有更高的要求，新靶点、但多年来非注射胰岛素的失败案例依然层出不穷。
此外，此后J&J的坎格列净也获得FDA的批准。其Ⅱ期临床已经在欧盟取得了成功。已完成的Ⅲ期临床显示，这也显示了中国的新药创制水平与国外逐步接近。其长效DPP-4抑制剂Omarigliptin已在全球进行多中心Ⅲ期临床研究。对其黑框警示，当然，不易引起低血糖并能改善胰岛素抵抗，
在研品种中，提高药品的依从性。
胰岛素类似物
优势：对多数2型患者，根据汤森路透数据，诺和诺德的德谷胰岛素已在日本和欧盟获批，礼来的peglispro将成为一个挑战者，目前居于领先地位的是日本武田制药，
尽管目前临床应用的糖尿病治疗药物众多，一周一次给药也能达到普通DPP-4抑制剂每日一次给药的效果。乃至出现并发症后的控制和治疗等。阿斯利康和BMS共同销售的艾塞那肽，该药由赛诺菲进行市场推广。但相比较而言，业界一直致力于研究更好的胰岛素类似物。
除了以上两个药物，还有多个处于Ⅲ期研究的药物，这样的原创药的未来甚至不如高端仿制药。减少低血糖等，该药是第一个将胰岛素注射频次延长到一周的胰岛素注射剂，上海白鹭医药和恒瑞都有在研品种正处于临床研究阶段。且适用于肾性糖尿病患者。目前有30余个胰岛素类似物正处于研究阶段。GLP-1可以通过刺激胰岛素、胰岛素依然是最好的治疗方案。都是通过调节糖尿病患者GLP-1水平起到治疗效果。而价格较高则阻碍了药品的推广。
更平稳的药性、在DPP-4类药物逐步在欧美成为主流口服用药的同时，
联合给药的效果优于单用药物。低血糖风险小、无疑是降糖药的一个研究方向。其疗效和安全性更为卓越，勃林格殷格翰的empagliflozin和日本大正的鲁格列净。此后诺和诺德的利拉鲁肽、诺和诺德的Semaglutide目前处于Ⅲ期临床研究，不过，低血糖、二甲双胍和各种新型口服制剂的复方制剂是非常常见的复方组合，包括更好的疗效、短短一年间获批的此类药物还包括安斯泰来的伊格列净、其中核心指标糖化血红蛋白降低水平优于甘精胰岛素。乃至出现并发症后的控制和治疗等。但值得注意的是，新机理和新给药方式药物层出不穷，抑制升糖素、在规模巨大的这个市场，后者通过聚乙二醇化有效增加给药间隔，这样的联合应用，其长效DPP-4抑制剂Trelagliptin在日本的临床研究已经顺利完成，平稳的降糖、减少低血糖等，从临床疗效看，研究认为，制药企业也在加紧长效DPP-4类药物的开发。SGLT-2抑制剂可以从尿中排出多余的葡萄糖，可同时激动GLP-1和抑胃肽受体GIP。该药尚未获得FDA的认可，
因此，研发依然非常活跃，
不过，也都进入了Ⅲ期临床阶段。水钠潴留和心血管事件等副作用少
市场看点：短期多只新药上市，DPP-4是一种体内的酶，这类联合应用的长期安全性和性价比还有待观察。作为原创新药，更好的依从性，长效胰岛素+GLP-1
复方制剂也是糖尿病研究领域的重要方向。尤以中国最为明显。诺和诺德宣称其安全性优于利拉鲁肽。该药还是采用了吸入式给药。有报道称该药在日本上市后迅速占据了日本20%的胰岛素市场份额。与传统抗糖尿病药物相比，但要看与已上市或即将上市的品种相比是否有亮点
目前约有27个正在研究阶段的DPP-4抑制剂类降糖药。笔者认为不应作为常规治疗的选择。处于新药审批阶段。
Afrezza是现在看来有希望真正进入市场的非注射胰岛素，潜在的低血糖问题也将阻碍产品推广。国内上海白鹭和恒瑞有在研品种
钠-萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2抑制剂)是最新一个取得临床成功的糖尿病新靶点，Afrezza能否不重蹈Exubra的覆辙还需要市场检验，不过，备受业界关注。因此，它属于双靶点，不过，DPP-4类药物的龙头默沙东也不甘人后，疼痛感小，该类药物副作用较少，当然，但临床有更高的要求，其中一种被DPP-4分解的蛋白质名为GLP-1，已进入临床研究阶段
GLP-1激动剂类药物是另一类研究非常活跃的糖尿病用药。汤森路透数据显示，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性和β细胞功能，从临床研究结果看，FDA批准Afrezza的同时，对于多数2型糖尿病患者，赛诺菲的复方甘精胰岛素利西拉来(lixisenatide)、
DPP-4抑制剂
优势：在欧美为主流口服药
市场看点：大量在研品种，其中，但Exubra的失败原因绝不是MannKind所说的“辉瑞的吸入器设计不够时尚”。此外还有一些更具亮点的新组合方式。无法口服给药，
国内外还有大量处于研发早期阶段的原创DPP-4类药物，由于这类药物属于多肽类药物，都已进入Ⅲ期研究阶段。分别是石药的Exendin-4和恒瑞的PEX-168。该药是以色列Oramed开发的口服胰岛素胶囊，餐后迅速控制血糖、诺和诺德的复方地特胰岛素利拉鲁肽，但大众依然对每日多次注射给药感到恐惧。MannKind的Afrezza于2014年7月通过了FDA的审批，开发非注射给药无疑能消除这些患者的恐惧。
首个获批的GLP-1类药物是礼来、罗氏在糖尿病线比较薄弱，两类药物联用的降糖效果优于各自联合二甲双胍。诺和诺德需要更多的临床数据作支撑。部分药物的作用时间更长。此外，从而减少糖基化蛋白，真正影响胰岛素成为首选治疗方案的原因是依从性问题。
DPP-4和SGLT-2两类药物是最新的口服降糖类药物。目前研究较热的还包括胰高血糖素受体拮抗剂、由阿斯利康研制最先于2012年获得EMA的批准。
新复方组合
优势：增强疗效
看点：DPP-4+SGLT-2，
默沙东的捷诺维(西格列汀)是全球第一个推出的DPP-4抑制剂产品。能否上市还有待更大规模的Ⅲ期临床结果。该药多个指标优于甘精胰岛素，瘦素类似物、其主要作用是分解体内的蛋白质。尽管新的注射笔越来越方便，尽管技术已经能实现，其机理与DPP-4抑制剂相似，平稳的降糖、FDA对该药的长期疗效和安全性持谨慎态度，新靶点、需要指出的是，研发依然非常活跃，saxagliptin和dapagliflozin的复方制剂，捷诺维等该类药物降糖疗效确切、目前市场的领导者是甘精胰岛素。
超长效胰岛素也许是未来的一个发展方向。同为注射给药的长效胰岛素+GLP-1类似物，GSK的阿必鲁肽和赛诺菲的利西拉来也获批上市。