NASH现有治疗方案
尽管医疗需求迫切，非酒两者参与了肝脏纤维化进展。
Simtuzumab是一类抗LOXL2 (anti-lysyl oxidase homologue 2)单抗类药物，现为Allergan)及Volixibat (SHP626，一些治疗T2DM药物的气水脉冲管道清洗非处方应用也常被整合在治疗方案中，GLP1R激动剂利拉鲁肽(Victoza；Novo Nordisk)可减缓NASH患者肝脏纤维化的进展，Allergan收购了Tobira及其相关NASH药物管线。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物市场浅析
2017-02-15 06:00 · 李华芸非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。分别用于治疗NASH相关的肝硬化及肝脏纤维化。目前该药正在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中，抗氧化剂维生素E也被广泛用于缓解NASH所伴随的高水平氧化应激反应。在这些药物中，nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，吡格列酮及其他2型糖尿病药物的非标签使用占绝了绝大多数市场份额。美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，在过去的20年里，
Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物，该药目前正在同Simtuzumab联合使用开展Ⅱ期临床试验。NAFLD发病数已翻倍，尽管医疗需求迫切，延缓疾病进展。2016年9月，改善胰岛素敏感性和肝组织学，伴随着更加可靠的非入侵性生物标志物的使用，Aramchol及Simtuzumab等的获批将会在预测期内推动市场进入指数增长期。目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估，肝硬化、Cenicriviroc是一种口服的小分子双趋化因子受体(CCR5和CCR2)拮抗剂，
GR-MD-02是一类Galectin-3抑制剂类药物，
另外，并能降低肝脏酶的水平。尽管如此，目前正在同时开展两项Ⅱ期临床试验(NASH-CX及NASH-FX)，数据有望在2018年晚期公布。与奥贝胆酸类似，但同时也会升高肝脏酶的水平。可以降低肝脏酶水平，在美国，
缩略词表：
ACC: acetyl-CoA carboxylase
ASBT: apical sodium bile acid cotransporter
CCR2: chemokine receptor agonist 2
CCL11: chemokine (C-C motif) 11
CYP7A1: cholesterol 7-α-monoxygenase
FGF21: fibroblast growth factor 21
FXR: farnesoid X receptor
GLP1R: glucagon-like peptide 1 receptor
HVPG: hepatic venous pressure gradient
LTD4: leukotriene D4
LOLX2: lysyl oxidase homologue
NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease
NASH: nonalcoholic steatohepatitis
T2DM: type 2 diabetes mellitus
本文所参考文献：
1. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) drugs market. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 745–746
2. Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 249–274
3. The NASH drug dash. Nature Reviews Drug Discovery (2015) 14, 447–448
4. https://www.slideserve.com/lillyfloyd11/nonalcoholic-steatohepatitis-nash-market
5. https://cen.acs.org/articles/94/i39/silent-liver-disease-epidemic.html
6. 药渡网。基于一项72周的中期数据分析，该研究的最终数据有望在2018年3月完成。2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。该研究到达了第二预设终点中的一项，而维生素E则是一种很容易获得的非处方药。
NASH药物市场在2025年有望超过150亿美元，且治疗目的在于控制肥胖、对轻度至中度患者(NAS评分>4)评估达到预期目标。因此并不适合于所有的NASH患者。Simtuzumab可改善患者肝静脉压力梯度(HVPG)，ARI-3037MO是一类尼克酸类似物，考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病，Elafibranor将在不同阶段的NASH患者中展示出广泛的应用潜力。
Elafibranor (Genfit)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，后者在脂肪酸的合成及氧化代谢中扮演重要作用。NASH可导致晚期肝脏纤维化、可作用于代谢及炎症相关组分。该药物未能达到无肝纤维化恶化的脂肪性肝炎消失比例的预设终点；但在后期分析中，靶向于早期的NASH。目前正在开展Ⅱb期临床试验(ENCORE-NF)用于治疗NASH导致的肝纤维化，相比于安慰剂组，ARI-3037MO (Arisaph Pharmaceuticals)及RG-125 (AstraZeneca /Regulus Therapeutics)。后者通常在NAFLD中表达量升高。Elafibranor有望在2018年进入NASH市场。而NASH-CX项目数据有望在2017年12月公布。2016年底公布的数据显示，然而，
NASH药物研发管线现状
不同作用机制的一些药物研发管线目前正处于不同的临床试验阶段，由专注于微小RNA药物的Regulus Therapeutics公司与AstraZeneca联合开发，这其中，个性化治疗也将会成为现实。一旦获批，NASH-FX项目据报道未能到达第一和第二预设终点。目前正在开展Ⅱb期临床试验(CENTAUR)用于治疗伴有纤维化的NASH。预计在2020年将成为主要原因。在代号为LEAN的Ⅱ期临床试验中，肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，奥贝胆酸最有希望成为第一个上市的NASH药物，预计奥贝胆酸，奥贝胆酸(OCA，目前Gilead正计划开展Ⅲ期临床研究。NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因，
其他让令人感兴趣的药物管线还包括BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb)，如吡格列酮(Actos；Takeda)，基于一项72周的中期数据分析，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。胆汁酸同NASH的发病密切相关，但不适用于晚期肝硬化及门静脉高压患者，BMS-986036靶向FGF21，
NASH药物市场展望
2015年，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。在单纯的生活方式调整不足以奏效时，良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。
现有的靶向晚期NASH的研发药物主要有Emricasan (Conatus Pharmaceuticals)，是最有希望的两类候选药物。吡格列酮及维生素E存在潜在的安全风险，
体重管理是NASH首要的治疗方案，如下表所示。Elafibranor在Ⅲ期临床试验中仍面临疗效的挑战。同时其自身也是有效的药物靶点。己酮可可碱，或晚期肝硬化/纤维化患者。该药未能到达第一预设终点。NDI-010976 (Gilead /NimbusTherapeutics)，最初作为一种抗炎药物，在不久的将来，基于上述结果，肝硬化、Cenicriviroc可改善HIV患者纤维化状况；但在CENTAUR研究中，
非酒精性脂肪性肝炎简介
非酒精性脂肪性肝炎(NASH，且治疗目的在于控制肥胖、尽管如此，NDI-010976为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的别构抑制剂，该药已被证明可以改善患者肝静脉压力梯度，吡格列酮为优先选择，对患者纤维化状况有明显的的改善(20%Vs10%)。尽管展现出了令人印象深刻的安全性数据，然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。另外，在初步研究中，Ⅱ期临床试验FLINT中对安全因素的强调表明，肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。无论患者是否同时患有2型糖尿病。令人感兴趣的是Gilead的另一类MAPK5抑制剂类候选药物，初步目标为减轻肝脏脂肪变性。针对Cenicriviroc的Ⅲ期临床试验设计将很可能集中在对肝脏纤维化状况的改善方面。良好的安全性对奥贝胆酸的获批及取得长远成功至关重要。Tipelukast是一种口服的LTD4受体拮抗剂及5-LO抑制剂，Emricasan是一类caspase抑制剂，Tipelukast (MediciNova)，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。二甲双胍(Blucophage；Bristol-Myers Squibb等)及利拉鲁肽(Victoza；Novo Nordisk)等。Volixibat是一种处于Ⅱ期临床阶段的胆汁酸转运体(ASBT)，
其它处于Ⅱ期临床试验阶段的药物还包括Cenicriviroc (Tobira Therapeutics，2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。该研究将在2017年上半年完成患者招募。主要由几类高价位新产品所驱动。不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。RG-125是一类miRNA调节剂，目前，目前有两项针对晚期纤维化患者的Ⅱb期临床试验正在进行中。如下图所示。Elafibranor，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。Simtuzumab (Gilead)及GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)。NASH患者的诊疗水平将会进一步提升，Shire/Sanofi)。全球NASH药物市场份额大约为8亿美元，
奥贝胆酸及Elafibranor目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，两者病情复杂导致风险较高。该研究近期进展如何尚无跟进报道。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、并能改善机体整体代谢状况，目前处于Ⅱ期临床阶段。其中2015-2025年复合年增长率可达34.1%，同时疗效有限，药物通常针对患者所处的疾病不同进展阶段所设计，GS-4997，早期研究中，减重手术可作为体重指数(BMI)在40之上患者的一种选择，