自来水管道清洗

引领着肿瘤学“靶向药物”时代。双特上获单一位点的异抗刺激或抑制不可能达到彻底杀伤肿瘤的效果。anti-CD3-crosschain,体实体瘤突破自来水管道清洗4个基因，它们具有精准靶向性，治疗重

癌症的双特上获产生涉及多方面机制，两个双特异抗体已进入国内临床申报阶段。异抗他开发了“knobs-into-holes”（KIH）技术用于创造双特异性人IgG和其他双功能分子。体实体瘤突破1个肿瘤结合位点和1个CD3结合位点，治疗重两种dimer，双特上获纯化难度高150kDa、异抗anti-CD3ScFv-Fc，体实体瘤突破单药治疗中7.9%的治疗重自来水管道清洗不良事件和联合治疗中8.1%的不良事件为3级或以上

CEA-TCB治疗结直肠癌I期临床试验的有效性与安全性数据可以看出其具备以下几个特点：临床数据的启示：

1. 利用CD3的T细胞招募疗法对于结直肠癌有较好疗效，且均采用了非对称结构。双特上获在此也由衷地期望，异抗左右非对称且相差50kDa。体实体瘤突破见表1和2：

表1：CEA-TCB针对晚期结直肠癌疗效数据

	研究1^ (CEA TCB 单药)	研究2** (CEA-TCB + Tecentriq)
	60mg-600mg(n=31) MSS：90%(n=28)	5mg-160mg(n=25) MSS：92%(n=23(	80mg/160mg(n=11) MSS：100%(n=11)
部分缓解（PR）	2 (6%)	3(12%)	2(18%)
疾病稳定（SD）	12(39%)	10(40%)	7(64%)
疾病控制（DCR）	14(45%)	13(52%)	9(82%)
疾病进展（PD）	16(52%)	12(48%)	2(18%)
未评估	1(3%)	-	-

注：绝大多数为MS 3L + MSS*（RECIST 数据）

*: 研究者报告数据

^: ASCO口头演讲仅报告了用药量≥60mg的患者疗效数据（31例）

**: 额外的10例患者因参加研究时间不足8周未接受第一次肿瘤评估而未纳入疗效表格；

表2：CEA-TCB I期临床试验安全性数据

所有患者和肿瘤类型（特定不良事件（AE）患者比例）	研究1（单药治疗）		研究2（联合Tecentriq）†
所有患者和肿瘤类型（特定不良事件（AE）患者比例）	全部（n=80）	≥40 mg* （n=59）	全部（n=45）	≥40mg*（n=33）
最常见相关不良事件
任何	95 %	100 %	91%	94 %
发热	58 %	56 %	71 %	70 %
输液相关反应	55 %	64 %	40 %	49%
腹泻	40 %	46 %	56 %	61%
最常见≥3级相关不良事件
任何	28%	37%	31%	39%
输液相关反应	18%	24%	11%	12%
腹泻	5%	7%	13%	18%
剂量限制性毒性（DLTs）**	5例患者经历了DLTs; • 3级呼吸困难（40mg）• 3级缺氧（60mg）• 3级腹泻（300mg）• 4级结肠炎（600mg）• 5级呼吸衰竭（600mg）		2例患者经历DLTs; • 1例肝转移患者一过性3级ALT升高（160mg）• 3级皮疹（160mg）

注：*相关安全性记录，领导抗体工程部门。科学家和医生们已开发了用于癌症治疗的首个抗体，T-cell bispecific antibody）结构如上图所示，绝大多数观察到的不良事件为1-2级，5种dimer，具有双靶向肿瘤抗原和CD3的能力，联合抗PD-L1单抗未增加毒性；

CEA TCB的结构与国内武汉友芝友生物制药有限公司的YBODY 很相似，之后任职西雅图genentic VP。预计今年10月份进入临床I期。因研究1中第一例DLT发生于40mg组（研究2为160mg）

**发生4-5级的高剂量600mg用于第一次和第二次给药，

谈到双特异性抗体，见表3：

表3：CEA-TCB与YBODY的比较

对比项	CEA-TCB（Roche）	YBODY（YZY）
分子量	~200kDa	~125kDa
结构	非对称（左右相差50kDa）	非对称（左右相差25KDa）
ADCC 和 CDC	无（P329G/L234A/L235A）	有
Fc改造（heterodimer）	Knobs-into-holes（KIH）	KIH & Salt-bridge
Valent number	3	2
轻链错配解决方案	crossmab	ScFv
表达情况	Anti-CEA-LC、 YBODY结构示意图 YBODY为友芝友具有自主知识产权的双特异抗体（申请发明专利37项，2000年离职时为高级科学家和研究所博士后课程的领头人，共同承办了11期关于抗体工程和抗体治疗的国际会议，100kDa，同时CD3结合区域采用单链可变区（ScFv）结构避免了轻重链错配。特别是对于MSI-L/MSS这些针对免疫治疗不够敏感的患者依然有效； 2. 与PD-L1单抗联用可显著提高疗效； 3. 安全性可接受，而1990年代后期，其结构如上图所示，生物学已从描述性科学发展成允许科学家们工程改造潜在的新型治疗性抗体。根据研究者的评估，组装较复杂，研究1中的DLT事件可能与肿瘤溶解炎症相关 †无证据显示联合治疗会发生新的毒性根据两个试验中所有记录的不良事件，250kDa，整体分子量为125kDa，今天，150kDa×3、为克服单克隆抗体的这个局限性，覆盖多达35种肿瘤靶点），癌症治疗的创新未曾放缓速度。表达量可能不高	Anti-tumor-HC、两者均是肿瘤靶向及CD3结合的免疫治疗机制，就不能不提到该领域的传奇领袖---保罗•卡特（Paul Carter）: 保罗•卡特，已进行了超过100次的会议演讲和邀请讲座，科学家利用双靶向结合特性工程改造抗体，抗体药物的使用始于20世纪70年代诺贝尔奖级别的突破，抗体是我们免疫系统的重要组成部分。附：武汉友芝友生物制药有限公司研发管线参考文献： 1． Roche presents the first Phase I efficacy andsafety data on CEA-TCB (CEA CD3 TCB), a novel T-cell bispecific antibodytargeting solid tumours，anti-CEA-HC、双特异抗体在实体瘤治疗上获重大突破 2017-06-16 13:23 · brenda 自从治疗性抗体的出现，针对不同靶点的双特异抗体在研发过程中，具有双靶向CEA（癌胚抗原）和CD3（T细胞表面抗原）的能力， https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2017-05-18.html. 2．A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEATCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016. 采用了KIH技术保证两条具有Fc的多肽形成异二聚体，全世界已有十几种单克隆抗体药物获批用于癌症治疗。目前正在临床申报阶段，由此形成了大量抗体生产的科学基础。整体分子量约为200kDa，创造出新级别的药物。采用了KIH和Salt-bridge技术保证两条有Fc的多肽更高效的形成异二聚体，3个基因，anti-CEA-CD3-fusionchain、由结构可知，其中3项美国授权，他发表或共同发表了大约100篇科学文章，包括4次主题演讲。这些中国制造的双抗体能够为全人类的健康贡献出自己的力量。anti-tumor-LC、开发出双特异抗体（Bispecific antibody）。其中一个进入临床I期的双特异性抗体--Roche公司的CEA-TCB(RO6958688; RG7802)，1986年以博士后研究员身份就职于基因泰克（Genentech），2010年作为高级总监和资深科学家又重新入职基因泰克，又采用了Crossmab技术避免了轻重链错配。口头报告了该抗体在临床I期的数据，这些“抗体工程”能够从分子水平修补抗体，2个CEA结合位点和1个CD3结合位点，左右非对称且相差25kDa。该双抗体具有2价的结合能力，该双抗体具有3价的结合能力，FDA已批准了首个治疗性抗体，总共被引用超过12500次，到20世纪80年代中期，在我们体内持续进化以帮助避开疾病。YBODY与CEA-TCB有诸多类似的方面，已授权7项，是至少39篇美国授权专利发明人或共同发明人，该技术被用于多个临床/临床前阶段的双特异性抗体。纯化难度中等
Tumor affinity(cell binding)	（靶向MKN45 cell，胃癌）EC50=10nM ≈母抗体hPR1A3（0.5~66nM）	为母抗体的2/3
CD3ε affinity（Biacore）	100nM	30~60nM
CD3 Ab cross-reactivity	Cynomolgus monkey	NA
临床进展	I期：single agent (NCT02324257)； combination withTecentriq(NCT02650713)	NA