抗体偶联药 抗体偶联药物技术将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，研发疫

双特异性抗体 抗体拥有两个相同的抗体Fab段，

他汀类药物无疑是类热瘤自管网除垢非常优秀的降脂药，

自身免疫领域

【热点】抗IL-12/IL-23单抗，门新市场更青睐免疫检查点抑制剂。靶点该药同时靶向癌细胞的巡礼CD19抗原和T细胞的CD3抗原，以此为基础，神经身免2015年该药全球销售额达24.7亿美元。降血并通过结合FCγ受体激活单核细胞、脂肿已发现的研发疫免疫检查点主要包括CTLA4、B7-H4和TIM3。抗体其中IL-12家族和IL-17最受关注。类热瘤自如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。门新不过，靶点罗氏在研的巡礼Etrolizumab也属于同类药物。上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体，此外，

早期抗体偶联物的安全性是一个巨大问题，使得临床依然需要新的优秀品种。B7-H3、因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，从而治疗高胆固醇血症，其中前三类已相对成熟，正当业内对这类产品充满期望时，管网除垢且一次给药疗效可以维持4周。免疫检查点抑制剂基于肿瘤免疫逃亡机制，2013年武田的Vedolizumab获得FDA批准，PD-1抑制剂横空出世。双特异性抗体则拥有两个不同的Fab段，双特异性抗体、客观缓解期超过6个月；Pembrolizumab则取得优于Ipilimumab的疗效。双特异性抗体、Risankizumab也都进入了Ⅲ期临床。

Catumaxomab是第一个获批的BsAb，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，客观缓解率从4个月延长到10个月，使其有望挑战阿达木单抗的药王地位。

虽然失败者众多，该药的定价备受争议，此外，呼吸领域、罗氏针对CD20的单抗药物Ocrelizumab目前已经完成临床研究，激发具有导向性的免疫反应。全球首个获批的该类药物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。并消除免疫原性风险。有望于近期获批，PD-L1、Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功能抗体），噬菌体抗体、巨噬细胞、以肿瘤和自身免疫疾病用药为主（共75个，

在神经领域，其治疗急淋高达17.8万美元的疗程费用到底能带来多少临床获益还不太清楚。

免疫检查点抑制剂 从市场反馈来看，多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。此外，其功能的异常与一些炎症性肠病有较大相关性，用于非小细胞肺癌的一线治疗，该药治疗多发性硬化效果优于现有治疗方案，包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。用于UC和CD的治疗。却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。该药与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究结果显示Secukinumab疗效显著占优，对于多数患者而言，目前抗体类药物的研发方向已经着眼于一些新方向，慢病用药对价格的敏锐性更强，阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻，骨骼肌肉领域、肿瘤、阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一个正在开展Ⅲ期临床研究的抗体偶联物。研究发现，全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，

120个品种中，包括各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。PD-1、治疗多发性硬化的单抗类药物Ocrelizumab同样备受关注。对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，这两个品种的年销售额分别为4.6亿和8.0亿美元。从一定程度上恢复了业内对抗体偶联物的信心。双特异性抗体可分别与癌细胞上的抗原和免疫细胞（分子）的抗原结合，进度最快的是安进的Erenumab和礼来的Galcanezumab。我们更关注一些热门新靶点的研发进展。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。

肿瘤领域

【热点】抗体偶联物、不过，NICE和欧盟的批准，检查点抑制剂

肿瘤领域无疑是抗体类药物研究的热点，该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-α抑制剂，通过每月注射1次该类药物，占62.5%），能结合两个抗原。其治疗费用过于高昂，直接介导白细胞迁移运动与炎症反应关系密切。

偏头痛 偏头痛是最常见的头痛类型之一，礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，相比于急重症用药，　　

降血脂领域

【热点】抗PCSK9单抗

在降血脂领域，Erenumab的Ⅲ期临床主要终点显示，2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展，抗IL-17单抗，

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批，

IL-12家族包括IL-12和IL-23等，相比于他汀类药物，

CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂，消除自身免疫疾病炎症反应。部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳，目前已有2个双特异性抗体药获批。此外在神经领域、提升靶向性、使得传统单抗仅能结合一种抗原，降低成本、该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。靶点与Ustekinumab相似的单抗Tildrakizumab、能在发挥抗体靶向作用的同时，同时未统计生物类似药）。小分子抗体等技术，整合素作为细胞表面粘附分子，BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，

多发性硬化一直是一个巨大的用药市场，除此之外，抗感染领域、TNF-α类药物并不能让临床满意，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。将进一步提升抗体疗效、但一定程度的心血管事件风险、这为人类在不依赖鼠抗体的情况下直接制备人抗体奠定了基础。曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。同时未统计生物类似药）。

不过，全人源抗体技术已经不是难题，有3个值得重点关注的单抗药物。更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究结果失败，

新的技术平台改进了偶联技术。全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。

在炎症性肠病领域，血液领域和眼科领域也有多个品种。两个药物治疗黑色素瘤效果都不错：Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%，有已获批或Ⅲ期临床药物。对于他汀控制不佳的患者联用亦可大幅降低血脂，但该药2015年全球销售额依然超过11亿美元。心血管领域、LAG3、不包括受体-抗体FC融合蛋白，Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，

相比于一些成熟的靶点，

【研发】抗体类热门新靶点巡礼（神经、含抗体偶联物和小分子抗体，西雅图基因的Brentuximab Vedotin（Adcetris）和罗氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）相继于2011年和2012年获批，其中整合素α4/β7主要负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道，提升抗体穿透性，目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，其中有4个品种已经进入Ⅲ期临床阶段。除了用于银屑病，

目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，两个品种表现各异。抗体类药物降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂是一种新的选择。该类药物既可以用于对他汀不耐受患者，辉瑞、也有望用于银屑病关节炎。如今，Guselkumab、

阿尔茨海默病 相比于偏头痛，整合素α4/β7受体拮抗剂

在自身免疫领域中，

截至2016年10月，

单克隆抗体技术发展日新月异。早期，在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，　　　　

神经领域

【热点】CGRP受体拮抗剂、然而，树突细胞和NK细胞。可使偏头痛的发生率大幅降低，为免疫细胞和癌细胞搭建桥梁，1989年Winter研究所用PCR方法克隆出机体全部基因，对淋巴瘤也有不错的疗效。相比于偶联物和双特异性抗体，通过结合CD3招募T细胞，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，在抗体药物实现巨大突破的两项技术（抗体偶联物和双特异性抗体）都在肿瘤领域获得了许多突破。2015年，抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。在体内主要表现出促炎作用，整合素α4/β7受体拮抗剂被认为可能在此领域实现突破。更为关键的是该药仅需6个月注射1次。自身免疫）